Gemuteerd gen veroorzaakt symptomen

[u:32gro6p8]Gemuteerd gen veroorzaakt sommige ALS symptomen door schade aan de mitochondria[/u:32gro6p8]

Drie door Packard gesubsidieerde onderzoekers tonen aan hoe een gen gelinkt aan ALS schade kan aanrichten aan de motorneuronen.

Een team van onderzoekers van de Weill Medical College of Cornell Universiteit en Emory Universiteit, met o.a. Giovanni Manfredi, Jordi Magrané en Jonathan Glass, drie onderzoekers van Packard Center publiceerden een nieuwe studie die aantoont hoe een gen gelinkt aan Amyotrofe Lateraal Sclerose (ALS) schade kan veroorzaken aan de motorneuronen. De studie, die gepubliceerd werd op 2 november in het tijdschrift Journal of Neuroscience, toont aan dat een gemuteerde vorm van het SOD1-gen het voor de motorneuronen onmogelijk maakt om voldoende energie uit zichzelf te halen wanneer ze hard moeten werken. Dit, zo zeggen de wetenschappers, beschadigt uiteindelijk het motorneuron.

Eerdere studies hadden afwijkingen aangetoond in de motorneuron mitochondria (de energieleveranciers van de cel) bij familiale ALS patiënten die drager waren van een gemuteerde versie van SOD1. Wat de wetenschappers niet wisten was of de veranderingen in de mitochondria de eigenlijke schade aan het motorneuron veroorzaakten of dat deze pathologische veranderingen het resultaat waren van beschadiging. “We wisten niet of het disfunctioneren in de mitochondria nu de kip of het ei was,” zei Manfredi, de hoofdauteur van de studie en neurowetenschapper aan de Weill Cornell Medical School. “We wilden weten of er directe schade was veroorzaakt door het lokaliseren van SOD1 in de mitochondria.”

Om de relatie te testen tussen het gemuteerde SOD1 en schade aan de mitochondria, gebruikten de onderzoekers transgene muizen die drager waren van een gebruikelijke vorm van het gemuteerde SOD1 die we terugvinden bij familiale ALS patiënten. Ze hebben ook een klein herkenningsteken aangebracht dat het gemuteerde SOD1 zou insluiten in de mitochondria, wat verzekert dat eender welke verandering in de mitochondria te wijten is aan de aanwezigheid van het gemuteerde eiwit. De wetenschappers vergeleken deze muizen met muizen met het wild-type SOD1 ingesloten in de mitochondria, met muizen waarbij het gemuteerde SOD1 niet ingesloten was in de mitochondria en met normale, gezonde muizen.

De muizen met het gemuteerde SOD1 in de mitochondria vertoonden enkele van de fysieke verschijnselen en symptomen van ALS, zoals gewichtsverlies, bewegingsmoeilijkheden, verlies van motorneuronen, en spieratrofie. Bovendien vertoonden de muizen fysieke en biochemische veranderingen in hun motorneuron mitochondria. Alhoewel de mitochondria normaal functioneerden wanneer de motorneuronen in rust waren, toch waren ze niet in staat om voldoende energie te produceren als de cellen hard moesten werken. De onderzoekers opperen de hypothese dat de ophopingen van het gemuteerde SOD1 de schade aan de mitochondria veroorzaken door tussen te komen in het proces van enzymevorming of door het volledig aanwenden van grote hoeveelheden koper, en zo andere enzymes te beletten om naar behoren te functioneren.

Niettemin vonden de onderzoekers significante verschillen tussen de muizen van wie het gemuteerde SOD1 ingesloten was in de mitochondria en die van wie het gemuteerde SOD1 vrij was in de cel. De mitochondrische mutanten hadden een latere start van de ziekte (8 maanden oud versus 3 maanden in normale SOD1 gemuteerde muizen) en geen significante inkorting van levensduur vergeleken met de controlemuizen. Daarenboven vertoonden de mitochondrische mutanten geen verlies van verbinding tussen hun motorneuronen en spiercellen.

Bijgevolg, zei Manfredi, veroorzaakt de aanwezigheid van het gemuteerde SOD1 in de mitochondria enige, maar niet alle pathogene veranderingen die worden geassocieerd met ALS. “Gemuteerd SOD1 in de mitochondria veroorzaakt disfunctioneren, en het veroorzaakt het degenereren van de neuronen. Ondanks dat veroorzaakt het niet het ten volle ontwikkelde, volledige pathologische beeld dat het kenmerk is van ALS”, zei Manfredi.

Vertaling: Lin Verbelen
Bron: Packard Center/ALS Liga